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• 发布时间：2025-12-05 12:03:01
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本文缭绕2020年度上海市天然科学奖一等奖项目“G卵白偶联受体布局与功效的体系性研究”睁开，该奖项由上海科技年夜学iHuman研究所刘志杰传授领衔的研究团队得到。

时至今日，咱们已经经知道G卵白偶联受体（简称GPCR）是质膜受体中最年夜、最遍及存于的家族之一。人类基因组中有约千个编码此类受体的基因，调控了人类心理历程中险些所有已经知的方面，例如视觉、味觉及嗅觉等感官方式等。也正由于云云，今朝，FDA核准上市的药物中，约三分之一靶向GPCRs，而且这一比例仍于上升。

不丢脸出，这一重大、多样化的受体家族是生命科学及医药范畴极其主要的研究对于象。跟着对于GPCRs布局及功效的深切研究，它们不仅成为药物研发的重要靶点，也为咱们相识人体心理学的基来源根基理提供了极其主要的启迪。

“受体”的摸索

受体研究于现今的生物医学研究中阐扬着很是主要的作用，但直到近来的三四十年，人们才遍及接管它们的存于。一个多世纪以来，细胞怎样感知及相应外界刺激一直是生物学中的一个要害问题。超过细胞膜并可以或许感知及转导旌旗灯号的“受体假说”于今天看来是合乎逻辑的，可是当这个设法于20世纪初期初次被英国药理学家兰利（J. N. Langley）提出时，它备受争议及质疑。兰利的假定指出，受体布局具备两个彼此联系关系的功效：起首，受体与化学物资或者刺激物彼此作用，年夜几率是经由过程特定的方式联合它们；其次，受体也作用在细胞内的效应器以转变它们的功效。

然而具备嘲讽象征的是，虽然兰利的假定于其时并未被学界所认同，但他的学生亨利 戴尔（Henry Hallett Dale）却因胆碱能神经旌旗灯号通报的研究在1936年得到诺贝尔奖。而此刻科学家早已经查明，乙酰胆碱受体是镶嵌于膜上的卵白，此中毒蕈碱受体（M受体）就是一种GPCR。于很长一段时间里，很多科学家都“旁敲侧击”地证实着受体的存于，好比厄尔 萨瑟兰（Earl Sutherland）。

20世纪40年月，萨瑟兰专注在人体处在饥饿状况下的能量代谢机制研究，开启了一系列关在肾上腺素及胰高血糖素刺激肝糖原转化为葡萄糖机制的试验。他发明，这些激素经由过程一种间接而繁杂的机制，增长了肝脏内磷酸化酶的数目。直到1956年，他只能于完备的肝细胞中显示肾上腺素的这类功效。可是于1957年，他注解这些激素可以激活肝脏匀浆中的酶。

萨瑟兰及其同事进一步的事情注解，将肝脏匀浆离心后就能够使此中的酶掉活，向离心后孕育发生的上清液中添加激素也不克不及使酶恢复生性。

然而，当激素被添加到离心的细胞碎片中时，它们刺激了热不变因子的形成，从而激活了酶。

这类因子被分散出来，被厥后的人鉴定为3',5'-单磷酸腺苷，其越发广为人知的名字是环AMP（cAMP），而阿谁酶也被定名为腺苷酸环化酶。萨瑟兰也由于这项精彩的事情得到了1971年诺贝尔心理学或者医学奖。萨瑟兰的事情注解肾上腺素激活一种膜酶——腺苷酸环化酶，它合成cAMP（一种细胞内第二信使），经由过程触及卵白激酶的旌旗灯号级联确保糖原的水解。

可是肾上腺素等激素、神经递质（此中许多于其时已经经被辨认）是怎样被细胞辨认的呢？

在是药理学家“伪造”了受体的观点。受体于其时仍被称作接管物资（Receptive Substance）。此中一些受体，尤其是肾上腺素受体及去甲肾上腺素受体（如α-及β-肾上腺素能受体）具备明确的药理学特性。然而，于20世纪60年月后期，受体仍没有生化实体。

此外，还有有许多未与GPCR接洽起来，但现实上却与GPCR互相关注的科学发明。好比，1967年诺贝尔心理学或者医学奖颁给了发明动物感光机制的科学家。此刻咱们知道视紫红质或者感光卵白都属在GPCR家族成员，但其时并没有将感光体系与细胞旌旗灯号转导接洽起来。

“感知”及“瞥见”GPCR

“假定”的证据已经经充足充实，一些科学家也最先着手寻觅这些“看不见摸不着”但又客不雅存于的工具，以证实它们的存于。

20世纪60年月，美国科学家马丁? 罗德贝尔（Martin Rodbell）将计较机信息加工历程与细胞旌旗灯号转导历程举行类比，并细化了第二信使学说，提出了新的作用模子，即旌旗灯号通报需要三类基本元件：鉴别器、转换器及放年夜器。细胞膜上的受体作为鉴别器，而cAMP引起的下流激活则可以作为放年夜器，两者之间的转换器即为G卵白。1980年，阿尔弗雷德? 吉尔曼（Alfred G. Gilman）将G卵白纯化，发明它由α、β、γ三个亚基构成，是以又称为异源三聚体G卵白。

他进一步阐了然G卵白的作用机理：当配体与受体联合时，三聚体G卵白解离并发生GDP与GTP的互换，游离的α-GTP处在活化开启态，致使其联合并激活效应器卵白，从而通报旌旗灯号；当α-GTP水解形成α-GDP时，则处在掉活封闭态，终止旌旗灯号通报并致使三聚体G卵白从头组装，体系恢复进入静息状况。

2012年诺贝尔化学奖患上主莱夫科维茨（左）及科比尔卡（右）

吉尔曼及罗德贝尔的发明展现了G卵白将细胞外旌旗灯号转换为细胞内旌旗灯号的份子机制，创始了细胞旌旗灯号跨膜转导研究的新时代。一样，罗德贝尔及吉尔曼因这项精彩事情得到了1994年诺贝尔心理学或者医学奖。自此，G卵白最先拥有姓名。

可是，作为“鉴别器”的受体呢？它们固然不会被轻忽。与此同时，还有有一些优异的科学家也于为怎样“感知”及“瞥见”受体做着努力。

1968到1971年间，美国科学家罗伯特 莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）与学生及同事一路开发了放射性配体联合阐发技能，并采用放射性标志的要领标志了糖皮质激素及肾上腺素，证实了受体自力在腺苷酸环化酶的存于。经由过程慢慢探索受体分散的要领，莱夫科维茨小组纯化了β-肾上腺素能受体。

几年后，他们把纯化后的、可与肾上腺素联合的细胞外貌卵白导入不相应肾上腺素的细胞后，发明细胞的体现与具备肾上腺素受体的细胞一致，这项试验成果令人们真正信赖了细胞外貌受体的自力存于。并且，他们还有使用放射性配体联合研究多种因素对于受体的调治，并发明了以前未知的受体亚型，于此基础上成长了有关受体作用机制的理论。

今天看来，克隆基因多是一项很是简朴的使命，险些每一个生化试验室均可以完成。只要可以得到纯化的肾上腺素受体卵白，就能够经由过程序列测定得到卵白的部门序列信息，从而极年夜地促成对于肾上腺素受体的研究。但因为其时的技能限定，这项事情如同年夜海捞针。纵然于1984年视紫红质基因被乐成克隆以后，人们仍旧未将感光受体及激素受体接洽起来，并且因为激素受体表达程度极低，这项事情变患上尤为坚苦。

1986年，布莱恩? 科比尔卡（Brian K. Kobilka）作为试验室研究助理，插手并带领了这项事情。开初，这项事情很是艰巨，利用cDNA（反转录DNA）文库重复测验考试克隆仍旧没法得到准确的成果。可是，科比尔卡提出了一个斗胆的设法，测验考试利用基因组文库来完成克隆使命。就是于这一年，莱夫科维茨试验室创始了一个里程碑，乐成克隆并测序阐发了编码仓鼠β2-肾上腺素能受体卵白（β2AR）的基因。

颠末对于该基因序列的深切研究，他们欣喜地发明β2-肾上腺素能受体卵白与牛源视紫红质卵白的氨基酸序列有着惊人的相似性，两者都包罗了七个跨膜区域。莱夫科维茨及科比尔卡敏锐地揣度出视紫红质受体及β2-肾上腺素能受体可能属在统一家族，这个家族可能编码着很多主要的激素受体。随后不久，毒蕈碱乙酰胆碱受体的克隆试验进一步证明了这个推论。

于此基础上，科比尔卡等人很快乐成克隆了编码人类β2-肾上腺素受体卵白的cDNA，还有克隆了编码人类β1-肾上腺素受体、人类血小板α2肾上腺素受体、5-羟色胺受体以和第一个孤儿受体等一系列受体的基因。这项事情所获得的信息及技能也为嗅觉受体这一超等家族的发明及克隆奠基了基础，终极嗅觉受体的研究事情得到了2004年诺贝尔心理学或者医学奖。

除了了乐成克隆出各类差别的受体基因外，科比尔卡还有测验考试了一项斗胆的事情：对于肾上腺素能受体举行结晶及布局阐发。这项事情于其时看来险些是不成能的，由于GPCR卵白品貌低、难以纯化，而且很不不变，这些因素决议了其结晶的难度相称年夜。后续的故事也向咱们再次证实了这一不雅点——跟着一些新兴技能的不停成长，科比尔卡用了十几年的时间才完成为了这项事情。

不外，于莱夫科维茨试验室中，科比尔卡也经由过程交融卵白与拆分卵白等要领，探究了GPCR上可以或许起到要害作用的区域。于斯坦福年夜学建立本身的试验室后，他经由过程利用嵌合受体及定点突变体的一系列研究继承完美GPCR功效域图谱，而且经由过程利用荧光光谱来表征冲动剂联合及激活的机制，这些前期事情为后续研究GPCR卵白质布局的事情奠基了坚实的基础。

2000年，视紫红质的第一个高分辩率三维布局发布，这一布局令人们清晰地看到了GPCR的七次跨膜布局，越发直不雅地展示了其布局域之间的互作瓜葛。该项研究结果给科比尔卡带来了名贵的经验，他最先慢慢界说这些份子纯化、消融及不变所需的前提，同时他也遭受了危机——他的研究资金遭到了威逼。

乐成虽迟但到。2007年，科比尔卡的研究结果迎来了发作，他经由过程将GPCR与抗体共结晶及于第三个胞内环中插入溶菌酶两种要领，险些同时得到了β2-肾上腺素能受体的晶体，此中第二种要领不仅患上益在脂立方技能的成长，还有与他以前从份子程度探究GPCR布局域互作的事情脱不开瓜葛。这些成果险些于统一时间井喷式地发表于《科学》《天然》《天然-要领》等顶级期刊上。

从此以后，他的试验室及其他几个试验室于冲动剂、拮抗剂或者反向冲动剂存于的环境下，乐成地结晶了约莫50个A家族GPCR布局，甚至共结晶β2-肾上腺素能受体的彻底活性情势，这些事情令人们越发周全且直不雅地相识了GPCR的事情道理。

由于他们的卓异事情，科比尔卡及他前任“老板”莱夫科维茨同享了2012年诺贝尔化学奖。实在诺贝尔奖此前曾经屡次颁给关在GPCR的研究，此中触及受体、配体、感官、疾病等多个研究范畴，但直到此次，人们对于其空间布局及G卵白的互作方式才有了清楚周全的认知。

体系展现年夜麻素受体的中国科学家

解析GPCR的份子布局，不仅让咱们从微不雅角度越发相识本身的心理布局，还有以此为依据开发新的药物靶点，有着很是主要的科学与实际意义。“做科研多是99.99%的掉败，0.01%的乐成，这就象征着你要坐患上起‘冷板凳’，经受患上住打长期战的磨练，有决定信念有定力的人材有但愿。”这是上海科技年夜学刘志杰传授经常使用来激励学生的话，也是他科研事情的真实写照。

刘志杰传授团队与其解析的年夜麻素受体CB1与冲动剂复合物的三维布局多年来，刘志杰将研究方针锁定于与庞大疾病相干的GPCR上，于多种精力及神经类疾病、痛苦悲伤和炎症、免疫调治类疾病等靶点上不停冲破、硕果累累。此中一个重要标的目的即是体系研究年夜麻素受体布局与功效。

为何年夜麻素受体云云值患上研究？人体有11个重要的器官体系，包括轮回体系、呼吸体系、泌尿体系等，所有这些体系组成了人体。此外，还有存于一个内源性年夜麻素体系（ECS），虽然年夜大都人险些没相识过它，但它很是主要——经由过程动态均衡调治身体，例如身体温度不克不及太热或者太冷，血糖程度不克不及过高或者过低等。ECS体系重要触及三个要害部门：存于在细胞外貌的年夜麻素受体、激活年夜麻素受体的内源性年夜麻素、分化内源性年夜麻素的代谢酶。年夜麻素受体重要包括两种——两个G卵白偶联受体份子：CB1及CB2。CB1于中枢神经体系中更为富厚，例如，当神经元过分高兴，内源性年夜麻素开释，与CB1联合，使患上过分活跃的神经元平静下来。

咱们熟知的年夜麻中的要害身分——四氢年夜麻酚也是与CB1联合而起作用，假如科学家能展现此中的作用机理，挖掘年夜麻的医治价值就有了可能。现实上已经经有研究职员正于摸索这项事情，包括摸索年夜麻匹敌癌症带来的痛苦悲伤但孕育发生更少的副作用。近些年研究发明，可医治抑郁症的“裸盖菇素”也多是经由过程CB1于起作用。

CB2于神经体系外更富厚，包括免疫体系的细胞。当细菌或者病毒传染激发免疫反映时，免疫细胞开释“促炎份子”，这些旌旗灯号份子可以告诉其他免疫细胞配合插手战斗。内源性年夜麻素也被开释，向其他免疫细胞发出旌旗灯号，于追求帮忙的同时防止过分炎症反映；于炎症竣事时，促使细胞及身体返回均衡状况。是以，CB2受体被认为是医治炎症及免疫类疾病（例如痛苦悲伤、风湿性枢纽关头炎、自身免疫疾病等）的抱负靶点。

于已往几年中，刘志杰传授和研究团队体系展现了年夜麻素受体的拮抗、激活和旌旗灯号转导的份子机制。相干研究结果别离在201六、2017及2019年发表于《天然》及《细胞》杂志上。2023年，华甜/刘志杰团队与互助者于国际学术期刊《天然?-通信》上发表了研究论文，展现了年夜麻素受体CB2于份子程度与配体联合的选择性机制。该研究为靶向CB2的药物设计提供了精准模板及理论引导。

刘志杰传授团队。

除了年夜麻素受体，刘志杰传授团队于其他GPCR布局解析方面也取患了主要的科研结果。2017年，他们乐成解析了糖尿病医治的主要靶标GLP1受体与别构小份子的复合物的三维布局，并展现了其拮抗机制。2023年由埃隆 马斯克带火的Ozempic就是GLP1受体冲动剂。它本用来医治糖尿病，但人们不测发明它的“副作用”——减肥很有效。刘志杰团队的结果与这类药物的布局基础慎密相干。

除了此之外，于肥胖症、精力破裂症、癌症等相干的GPCR受体布局和机制展现上，刘志杰团队陆续都有主要发明。也是以种种主要发明，刘志杰传授团队完成的“G卵白偶联受体布局与功效的体系性研究”项目得到了2020年度上海市天然科学奖一等奖。

值患上留意的是，2022年9月16日，刘志杰传授团队于《科学》杂志上发表了苦味受体的冷冻电镜高分辩布局，乐成破解了苦味受体的神秘面纱，这也是国际上首个发表的苦味受体布局。该研究弥补了T类GPCR布局的空缺，为摸索苦味受体的布局及作用机制创始了新路子，将来还有将促成针对于苦味受体的化学感知及药物候选份子的摸索。要知道，觉得类受体的展现持久以来都备受诺奖青睐。